Leonard und Sheldon sind geniale Physiker – im Labor vollbringen sie Wunder, aber im Privatleben bleiben sie hoffnungslose Außenseiter. Auftritt Penny: Die schöne und offenherzige Nachbarin will ihnen das Eine oder Andere über das Leben beibringen. Obwohl sich Leonard und Penny ständig getrennt und wieder versöhnt haben, glaubt er immer noch, dass sie seine große Liebe ist. Sogar Sheldon hat eine Gefährtin gefunden: Mit der Neurobiologin Amy Farrah Fowler schließt er einen “Beziehungsvertrag”. In ihrer Freizeit besuchen Leonard und Sheldon nach wie vor gern den Comic-Laden, oder sie spielen Fantasy-Rollenspiele im ständig expandierenden Universum ihrer Freunde – dazu zählen die Wissenschaftlerkollegen Raj und Howard sowie Howards frischgebackene Ehefrau, die umwerfende Mikrobiologin Bernadette.
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